martes, 22 de marzo de 2011

hemoglobina y mioglobina












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Mioglobina

La mioglobina y la hemoglobina son hemoproteínas cuya importancia fisiológica se relaciona principalmente con su capacidad de unirse al oxígeno molecular. La mioglobina es una hemoproteína monomérica encontrada principalmente en el tejido muscular donde sirve como sitio de almacenamiento intracelular para el oxígeno. Durante períodos de privación de oxígeno la oximioglobina libera el oxígeno almacenado que se utilizara en los procesos metabólicos.
La estructura terciaria de la mioglobina es la de una proteína típica globular soluble en agua. Su estructura secundaria es inusual ya que contiene una alta proporción (75%) de la estructura secundaria α-helicoidal. Un polipéptido de la mioglobina esta comprendido por 8 α-hélices separadas, designadas de la A a la H, que están conectadas por regiones cortas no helicoidales. Los grupos R de los aminoácidos empaquetados en el interior de la molécula son predominantemente de carácter hidrofóbico mientras que los expuestos en la superficie de la molécula son generalmente hidrofílicos, haciendo así la molécula relativamente soluble en agua.
Cinta estructura de la mioglobina

Estructura de la Mioglobina con Hem

Cada molécula de mioglobina contiene un grupo prostético hem insertado en la hendidura hidrofóbica de la proteína. Cada residuo del hem contiene un átomo central de hierro Fe2+, en estado ferroso de oxidación. El oxígeno llevado por las hemoproteínas está directamente unido al átomo ferroso del hierro del grupo prostético del hem. La oxidación del hierro al Fe3+, estado férrico de oxidación hace a la molécula incapaz de captar normalmente el oxígeno. Las interacciones hidrofóbicas entre el anillo tetrapirrólico y los grupos R de los aminoácidos hidrofóbicos en el interior de la hendidura de la proteína estabilizan fuertemente el conjugado hem-proteína. Además un átomo de nitrógeno de un grupo R de la histidina situado sobre el plano del anillo del hem se coordina con el átomo de hierro aumentando la estabilidad entre el hem y la proteína. En la oximioglobina el sitio de unión restante en el átomo de hierro (6ta posición) esta ocupado por el oxígeno, cuya unión se estabiliza por un segundo residuo de histidina.
El monóxido de carbono también se une a los átomos de hierro del hem de una forma similar a la del oxígeno, pero la unión del monóxido de carbono al hem es mucho más fuerte que la del oxígeno. La unión preferencial del monóxido de carbono al hierro del hem es en gran parte responsable de la asfixia que resulta del envenenamiento con monóxido de carbono.
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Hemoglobina

La hemoglobina del adulto es una hemoproteína tetramétrica [α(2):β(2)] que se encuentra en los eritrocitos, donde es la responsable de unirse al oxígeno en los pulmones y de transportar el oxígeno al cuerpo donde es utilizado en los mecanismos metabólicos aeróbicos.
Diagrama de la estructura de la hemoglobina

Estructura de la hemoglobina

Para una descripción de los diversos tipos de estructuras tetramétricas de la hemoglobina ver la sección abajoGenes de la hemoglobina. Cada subunidad de una estructura tetramerita de la hemoglobina tiene un grupo prostético del hem idéntico al descrito para la mioglobina. Las subunidades comunes del péptido se señalan α, β, γ, y δ que se encuentran en las hemoglobinas funcionales comunes.
Aunque la estructura secundaria y terciaria de las subunidades de la hemoglobina son similares, reflejando una extensa homología en la composición de los aminoácidos, las variaciones que existen en la composición de los aminoácidos presentan marcadas diferencias en las propiedades de la hemoglobina para transportar oxigeno. Además, la estructura cuaternaria de la hemoglobina permite interacciones alostéricas fisiológicas importantes entre las subunidades, una propiedad que carece la mioglobina monomérica que es de todas maneras muy similar a la subunidad α de la hemoglobina.
La comparación de la capacidad para unirse oxígeno entre la mioglobina y la hemoglobina ilustran las propiedades alostéricas de la hemoglobina que resulta de su estructura cuaternaria y diferencia las propiedades de la hemoglobina para captar el oxígeno de la mioglobina. La curva de saturación de oxígeno de la hemoglobina es sigmoidal que es típico de proteínas alostéricas en las que el substrato, en este caso oxígeno, es un efector homotrópico positivo. Cuando el oxígeno se une con la primera subunidad de deoxihemoglobina incrementa la afinidad de las subunidades restantes por el oxígeno. Cuando el oxigeno se une a las segunda y tercera subunidades su unión se refuerza aún más de tal forma que a la tensión de oxígeno en el alvéolo pulmonar la hemoglobina esta completamente saturada con oxígeno. Mientras que la oxihemoglobina circula a los tejidos desoxigenados, el oxígeno es progresivamente descargado y la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno se reduce. Así a la tensión más baja de oxígeno encontrada en tejidos muy activos la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno es muy baja lo que permite una máxima entrega de oxígeno a los tejidos. Al contrario la curva de saturación de oxígeno para la mioglobina es hiperbólica lo que indica la ausencia de interacciones alostéricas en este proceso.
Las propiedades alostéricas de la hemoglobina para unirse con el oxigeno resultan de la interacción directa del oxígeno con el átomo de hierro del grupo prostético hem y de los efectos resultantes de estas interacciones en la estructura cuaternaria de la proteína. Cuando el oxígeno se une a un átomo de hierro de la desoxihemoglobina hala el átomo de hierro hacia el plano del hem. Debido a que el hierro también está unido a la histidina F8, este residuo también es tirado hacia el plano del anillo del hem. El cambio en la conformación en la histidina F8 es transmitido a través del esqueleto del péptido dando como resultado un cambio significativo en la estructura terciaria de la subunidad entera. Cambios en la conformación de la superficie de la subunidad conduce a un nuevo sistema de interacciones entre las subunidades adyacentes. Los últimos cambios incluyen la interrupción de los puentes de sal y la formación de nuevos enlaces de hidrógeno y nuevas interacciones hidrofóbicas, que contribuyen a la nueva estructura cuaternaria.
Los últimos cambios en la interacción de la subunidad se transmiten, de la superficie, al sitio de unión del hem de una segunda subunidad desoxigenada, resultando un acceso más fácil del oxígeno al átomo del hierro del segundo hem y así una mayor afinidad de la molécula de la hemoglobina para una segunda molécula de oxígeno. La configuración terciaria de baja afinidad, la hemoglobina desoxigenada (Hb) se conoce como el estado tenso (T). Contrariamente, la estructura cuaternaria de la hemoglobina completamente oxigenada (HbO2) se conoce como el estado relajado (R).
En el contexto de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno hay cuatro reguladores primarios, cada uno de los cuales tiene un impacto negativo. Éstos son CO2, ión hidrógeno (H+), ión cloruro (Cl), y 2,3 difosfoglicerato (2,3BPG, o BPG). Algunos textos abrevian 2,3BPG como DPB. Aunque estos pueden influenciar la afinidad del O2en forma independiente, CO2, H+ y Cl funcionan primariamente como consecuencia uno del otro en la afinidad de la hemoglobina por el O2. Consideraremos primero el transporte de O2 de los pulmones a los tejidos.
En el ambiente elevado de O2 (alto pO2) de los pulmones hay suficiente O2 para superar la naturaleza inhibitoria del estado T. Durante la alteración inducida por la unión del O2 de las formas de T a la R varios grupos de aminoácidos en la superficie de la subunidades de la hemoglobina disociarán los protones según lo representado en la ecuación abajo. Esta disociación del protón desempeña un papel importante en la expiración del CO2 que llega de los tejidos (véase abajo). Sin embargo, debido al elevado pO2, el pH de la sangre en los pulmones (≈7.4–7.5) que no es suficientemente bajo para ejercer una influencia negativa en la unión de la hemoglobina al O2. Cuando la oxihemoglobina alcanza los tejidos el pO2 es suficientemente bajo, así como también el pH (≈7.2), lo que favorece el estado T y la liberación de O2.

4O2 + Hb <——> nH+ + Hb(O2)4

Si ahora consideramos qué sucede en los tejidos, es posible ver cómo CO2, H+, y Cl ejercen un efecto negativo sobre la unión de la hemoglobina al O2. El metabolismo celular produce CO2 el cual se difunde en la sangre y entra a los glóbulos rojos circulantes (RBCs). Dentro de los RBCs el CO2 se convierte rápidamente en ácido carbónico por la acción de la anhidrasa carbónica según se indica en la ecuación abajo:

CO2 + H2O ——> H2CO3 ——> H+ + HCO3

El ión bicarbonato producido en esta reacción de disociación se difunde hacia fuera de los RBC y es transportado en la sangre hacia los pulmones. Este eficaz proceso de transporte de CO2 se refiere como transporte isohídrico. Aproximadamente el 80% del CO2 producido en el metabolismo celular se transporta a los pulmones de esta manera. Un porcentaje pequeño de CO2 es transportado en la sangre como gas disuelto. En los tejidos, el H+disociado del ácido carbónico es amortiguado (buffer) por la hemoglobina que ejerce una influencia negativa en la unión del O2 forzando la liberación del mismo a los tejidos. Según lo arriba indicado, dentro de los pulmones la elevada pO2 permite una unión de O2 efectiva por parte de la hemoglobina llevando a la transición del estado T al R y la liberación de protones. Los protones se combinan con el bicarbonato que llegó de los tejidos formando ácido carbónico que entonces entra en los RBCs. Mediante una reacción reversa de la anhidrasa carbónica, se produce CO2 y H2O. El CO2 se difunde fuera de la sangre, hacia los alvéolos del pulmón y se libera con la expiración.
Además del transporte isohídrico, el 15% del CO2 es transportado a los pulmones unido a los grupos amino N-terminales de la forma T de la hemoglobina. Esta reacción, representada abajo, forma lo que se llama comocarbamino-hemoglobina. Como se ha indicado esta reacción también produce H+, de tal modo que disminuye el pH en los tejidos donde la concentración de CO2 es alta. La formación de H+ conduce a la liberación del O2 unido a los tejidos circundantes. Dentro de los pulmones, el elevado nivel de O2 lleva como resultado la unión de O2 a la hemoglobina con la concomitante liberación de H+. Los protones liberados promueven entonces la disociación del carbamino a la forma CO2 la cual es liberada con la expiración.

CO2 + Hb-NH2 <——> H+ + Hb-NH-COO

Como lo demuestra discusión anterior, la conformación de la hemoglobina y su unión al oxígeno son sensibles a la concentración del ión hidrógeno. Estos efectos de la concentración del ión hidrógeno son responsables del bien conocido efecto de Bohr en donde el incremento en la concentración del ión hidrógeno decrece la cantidad del oxígeno que se une a la hemoglobina en cualquier concentración de oxígeno (presión parcial). Junto a la difusión del bicarbonato hacia fuera de los RBCs en los tejidos debe haber movimientos de iones hacia adentro de los RBCs para mantener la neutralidad eléctrica. ƒste es el papel del Cl y se refiere como movimiento de cloruro. De esta manera, el Cl desempeña un papel importante en la producción y la difusión del bicarbonato y también influencia negativamente en la unión del O2 a la hemoglobina.
El efecto Bohr y el dióxido de carbono del transporte
Representación del transporte del CO2 desde los tejidos a la sangre con la entrega de O2 a los tejidos. El proceso opuesto ocurre cuando el O2 se toma de los alvéolos pulmonares y CO2 se expele. Todos los procesos de transporte de CO2 y de O2 no se indican como por ejemplo la formación y ionización del ácido carbónico en el plasma. Este último es el mecanismo más importante para el transporte del CO2 a los pulmones, es decir, en el plasma como HCO3. El H+ producido en el plasma por la ionización del ácido carbónico es amortiguado (buffer) por el fosfato (HPO42–) y por las proteínas. Adicionalmente, cerca del 15% de CO2 es transportado desde los tejidos a los pulmones como carbamato hemoglobina. RBC = de glóbulos rojos (red blood cell).
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Papel del 2,3 Bisfosfoglicerato (2,3-BPG)

El compuesto 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG), que se deriva del intermediario de la glucólisis 1,3-difosfoglicerato, es un potente efector alostérico en las propiedades de unión del oxígeno a la hemoglobina. La vía de la síntesis del 2,3BPG se encuentra diagramada en la figura abajo.
Vía de síntesis de 2,3-bisfosfoglicerato en los eritrocitos
La vía de la síntesis de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) dentro de los eritrocitos. La síntesis de 2,3-BPG representa una vía de reacción importante para el consumo de glucosa en los eritrocitos. La síntesis de 2,3-BPG en los eritrocitos es crítica para controlar la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. Obsérvese que cuando la glucosa es oxidada por este camino el eritrocito pierde la capacidad de ganar 2 moles de ATP de la oxidación glicolítica del 1,3-BPG al 3-fosfoglicerato por la vía de la reacción de fosfoglicerato cinasa.
En la forma T desoxigenada de la hemoglobina, se forma una cavidad capaz de unirse al 2,3-BPG en el centro de la molécula. 2,3-BPG puede ocupar esta cavidad estabilizando el estado T. Inversamente, cuando 2,3-BPG no está disponible, o no se une en la cavidad central, la Hb puede convertirse más fácilmente a HbO2. Así, como la concentración creciente del ión hidrógeno, la concentración creciente de 2,3-BPG favorece la conversión de la forma Hb R a la forma Hb T y disminuye la cantidad de oxígeno que se une a la Hb en cualquier concentración de oxígeno. Las moléculas de la hemoglobina que se diferencian en la composición de sus subunidades tienen diferentes propiedades de unión al 2,3-BPG con diferentes respuestas alostéricas a 2,3-BPG. Por ejemplo, HbF (la forma fetal de hemoglobina) se une al 2,3-BPG con menor avidez que la HbA (la forma del adulto de hemoglobina) con el resultado que HbF en los fetos de mujeres embarazadas se une al oxígeno con mayor afinidad que a la HbA de las madre, dando así al feto el acceso preferencial al oxígeno llevado por el sistema circulatorio de las madres.
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Los Genes de la Hemoglobina

Las proteínas de globina α y β contenidas en la estructura cuaternaria funcional de la hemoglobina son derivadas de grupos de genes. Los genes de la α-globina están en el cromosoma 16 y los genes de la β-globina están en el cromosoma 11. Ambos grupos de genes contienen no sólo los genes principales del adulto, α y β, sino también otras secuencias que se expresan y se utilizan en diferentes estados del desarrollo. La orientación de los genes en ambos grupos está en la misma dirección 5' a 3' con los genes expresados más tempranamente en el extremo 5' de ambos grupos. Además de genes funcionales, ambos grupos contienen pseudogenes no funcionales.
La síntesis de la hemoglobina comienza en las primeras semanas del desarrollo embrionario dentro del saco vitelino. La hemoglobina principal en esta etapa de desarrollo es una estructura tetramérica compuesta por 2 cadenas zeta (ζ) codificadas dentro del grupo α y 2 cadenas epsilon (ε) dentro del grupo β. En las semanas 6-8 de gestación la expresión de esta versión de la hemoglobina decrece dramáticamente coincidiendo con el cambio en la síntesis de la hemoglobina desde el saco vitelino al hígado. La expresión del grupo α consiste en las proteínas idénticas de los genes α1 y α2. La expresión de estos genes en el grupo α se mantiene durante toda la vida.
Dentro del grupo de β-globina hay un sistema adicional de genes, los genes de β-globina fetales identificados como los genes gammas (γ). Los 2 genes fetales llamados Gγ y Aγ, la derivación de los cuales se debe a una sola diferencia de un aminoácido entre los 2 genes fetales: glicina en Gγ y alanina en Aγ en la posición 136. Estos genes fetales γ se expresan cuando los genes embrionarios dejan de ser expresados.
Poco antes del nacimiento hay un cambio en la expresión del gen fetal γ-globina a la expresión del gen del adulto β-globina. El cambio de γ-globina fetal a β-globina del adulto no coincide directamente con el cambio de la síntesis hepática a la síntesis en la médula ósea puesto que al nacimiento se puede evidenciar síntesis tanto de γ como de β en la médula ósea.
Debido a la actividad en la expresión de los genes de globina durante el desarrollo fetal y en la vida adulta, la composición de los tetrámeros de hemoglobina es obviamente distinta. La hemoglobina fetal se identifica como HbF e incluye tanto α22 como α22. La hemoglobina fetal tiene una afinidad levemente mayor por el oxígeno que la hemoglobina del adulto. Esto permite que el feto extraiga el oxígeno más eficientemente de la circulación materna. En los adultos la hemoglobina principal se identifica como HbA (más comúnmente llamada HbA1) y es una estructura tetramérica de 2 cadenas α y 2 cadenas β según lo indicado anteriormente. Una hemoglobina de menor importancia del adulto, identificada como HbA2, es una estructura tetramérica de 2 cadenas α y de 2 cadenas δ. El gen δ se expresa con una sincronización similar al gen β pero debido a que el promotor ha adquirido un número de mutaciones su eficacia en la transcripción es reducida.
La composición total de la hemoglobina en un adulto normal es de aproximadamente 97.5% HbA1, el 2% HbA2 y 0.5% HbF.
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Hemoglobinopatias

Una gran cantidad de mutaciones se han descrito en los genes de globina. Estas mutaciones se pueden dividir en dos distintos tipos: los que causan anormalidades cualitativas (ej. anemia de células falciformes) y los que causan anormalidades cuantitativas (ej. las talasemias). En conjunto a estas alteraciones se les conoce como hemoglobinopatias. Un tercer grupo de desórdenes de la hemoglobina incluye las enfermedades en las cuales hay una persistente expresión de la hemoglobina fetal. Estas últimas enfermedades se conocen colectivamente como persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (HPFH).
De las mutaciones que conducen a las alteraciones cualitativas en la hemoglobina, la mutación sin sentido en el gen β-globina que causa anemia de células falciformes es la más común. La mutación que causa anemia de células falciformes es una sola substitución del nucleótido (A a T) en el codon para el aminoácido 6. El cambio convierte el codon del ácido glutámico (GAG) a un codon de valina (GTG). La forma de hemoglobina en personas con anemia de la célula falciformes hoz se refiere como HbS.
El problema subyacente en la anemia de las células falciformes es que la sustitución de la valina por el ácido glutámico da lugar a que los tetrámeros de la hemoglobina se agregen luego de la desoxigenación en los tejidos. Esta agregación conduce a la deformación de los glóbulos rojos haciéndolos relativamente inflexibles e incapaces atravesar los lechos capilares. Los ciclos repetidos de la oxigenación y de la desoxigenación conducen a una enfermedad irreversible. El resultado final es el bloqueo los tubos capilares. Debido a que los huesos son particularmente afectados por la reducción del flujo de la sangre, existe un frecuente y severo dolor óseo. ƒste es el síntoma típico durante una crisis de células falciformes. Durante largos período el bloqueo recurrente de los capilares sanguíneos conduce al daño a los órganos internos, particularmente los riñones, el corazón y los pulmones. La destrucción continua de las células falciformes de la sangre conduce a anemia crónica y a episodios de hiperbilirubinemia.
Una mutación adicional relativamente común en el codon 6 es la conversión a un codon del lisina (AAG) que da lugar a la generación de HbC.
La electroforesis de las proteínas de la hemoglobina de individuos sospechosos de tener anemia de células falciformes (o varios otros tipos de desórdenes de la hemoglobina) es una herramienta de diagnóstico eficaz porque las variantes de hemoglobinas tienen diversas cargas. Un ejemplo de esta técnica se demuestra en la figura abajo.
Electroforesis de hemoglobinas diversos
Patrón de electroforesis de la hemoglobina de varios individuos. Los carriles 1 y 5 son estándares de la hemoglobina. El carril 2 es un adulto normal. El carril 3 es un recién nacido normal. El carril 4 es un individuo homocigoto de HbS. Los carriles 6 y 8 son individuos heterocigotos de falciformes. El carril 7 es un individuo con la enfermedad del SC.
Otra herramienta eficaz para identificar el genotipo de los individuos sospechosos de tener la enfermedad de las células falciformes así como para diagnostico prenatal es realizar el mapeo RFLP o el uso de PCR. Un ejemplo del uso de estas herramientas se puede considerar en la página Herramientas moleculares de la medicina.
Se han identificado además de las mutaciones sin sentido que conducen a HbS y a HbC, un número de mutaciones de sentido equivocado que conducen a las anormalidades cualitativas en la hemoglobina. Una inserción de 2 nucleótidos entre los codones 144 y 145 en el gen β-globina da lugar a la generación de lahemoglobina Cranston. La inserción, que está cerca del C-terminal de la proteína β-globina, hace que el codon normal de pare este fuera de lugar y que la síntesis proceda hacia la región 3'- que no se traduce hasta un codon de pare fortuito. El resultado es una proteína de β-globina de 157 aminoácidos.
En la variante de la hemoglobina Constant Spring, una mutación en el gen α-globina convierte el codon de pare (UAA) a un codon de glutamina (CAA) de modo que la proteína termina siendo 31 aminoácidos más larga de lo normal. La proteína resultante α-globina en hemoglobina Constant Spring no sólo esta alterada cualitativamente sino que es inestable por lo que esta es también una anormalidad cuantitativa.
Debido a que los locus de los genes de globina contienen grupos de genes similares existe el potencial para que haya un entrecruzamiento desigual entre las cromátides hermanas durante la meiosis. La generación dehemoglobina Gun Hill y hemoglobina Lepore son el resultado de eventos de entrecruzamientos desiguales. La Hemoglobina Gun Hill es el resultado de una deleción de 15 nucleótidos causados por el cruce desigual entre los codones 91–94 de un gen de β-globina y los codones 96–98 del otro. La generación de la hemoglobina Lepore resulta del cruce desigual entre δ-globina y los genes β-globina. El gen híbrido resultante δβ se llama Lepore y el gen híbrido βδ se llama anti-Lepore. Según lo indicado anteriormente, el promotor del gen δ-globina es ineficiente así las consecuencias de este evento de entrecruzamiento desigual son tanto cualitativas como cuantitativas.
Las talasemias son el resultado de anormalidades en la síntesis de las proteínas de la hemoglobina y afecta a ambas cadenas. Las deficiencias de la síntesis de β-globina resulta en β-talasemias y las deficiencias en la síntesis de α-globina dan lugar a las α-talasemias. El término talasemia se deriva del griego "talaza" que significa mar y fue aplicado a estos desórdenes debido a la alta frecuencia de su ocurrencia en los individuos que viven alrededor del Mar Mediterráneo.
En individuos normales una cantidad igual de proteínas de α- y β-globina permiten que se combinen estoicométricamente para formar los tetrameros correctos de la hemoglobina. En la α-talasemia se sintetizan cantidades normales de β-globina. Las proteínas β-globinas son capaces de formar los homo tetrámeros (β4) y estos tetrameros se llaman hemoglobina H, (HbH). Un exceso de HbH en los glóbulos rojos de la sangre conduce a la formación de los cuerpos de inclusión comúnmente observados en pacientes con α-talasemia. Además, los tetrámeros de HbH tienen una marcada discapacidad para transportar oxigeno. En la β-talasemia, donde están deficientes las β-globinas, las α-globinas están en exceso y formarán homo tetrámeros de α-globina. Los homo tetrámeros de α-globina son extremadamente insolubles lo que conduce a la destrucción prematura de los glóbulos rojos en la médula y el bazo.
Con las α-talasemias el nivel de la producción de α-globinas puede variar de cero a niveles casi normales. Esto es debido en parte al hecho que hay 2 genes α-globina idénticos en el cromosoma 16. Así, las α-talasemias implican la inactivación de 1 a todos los 4 genes de α-globina. Si 3 de los 4 genes de α-globina son funcionales, los individuos son totalmente asintomáticos. Esta situación es identificada como estado de "portador silencioso" o como α-talasemia 2. Genotípicamente esta situación se señala αα/α– o α–/αα. Si 2 de los 4 genes están inactivados, a los individuos se los señala como rasgo de α-talasemia o como α-talasemia 1. Genotípicamente esta situación se señala αα/– –. En individuos descendientes de africanos con α-talasemia 1, el desorden generalmente resulta de la inactivación de 1 gen de α-globina en cada cromosoma y se señala como α–/α–. Esto significa que estos individuos son homocigotos para el cromosoma 2 de α-talasemia. El fenotipo de α-talasemia 1 es relativamente benigno. El volumen corpuscular medio (señalado VCM en pruebas clínicas) esta disminuido en la α-talasemia 1 pero los individuos son generalmente asintomáticos. La situación clínica llega a ser más severa si solamente 1 de los 4 genes de α-globina es funcional. Debido a la dramática reducción en la producción de la cadena de α-globina en esta última situación, un alto nivel de tetrámero β4 está presente. Clínicamente esto se refiere como enfermedad de la hemoglobina H. Los individuos afectados tienen moderada a marcada anemia y su VCM es bastante bajo, pero la enfermedad no es fatal. La situación más severa resulta cuando no se sintetiza ninguna cadena de α-globina (genotípicamente señalado – –/– –). Esto conduce a mortalidad prenatal o a muerte neonatal temprana. La hemoglobina fetal predominante en individuos afectados es un tetrámero de cadenas-γ y se conoce como hemoglobina de Bart. Esta hemoglobina no tiene esencialmente ninguna capacidad de transporte de oxígeno dando como resultado ausencia de oxígeno en los tejidos fetales. Existe insuficiencia cardiaca cuando el corazón intenta bombear sangre desoxigenada a los tejidos desabastecidos de oxígeno lo que conduce a un edema marcado. Esta situación se conoce como hidroxis fetalis.
Una gran cantidad de mutaciones han sido identificadas alrededor de la disminuida o ausente producción de las cadenas de β-globina dando como resultado β-talasemias. En las situaciones más severas de mutación de genes de β-globina tanto de la madre como del padre conducen a la pérdida de cantidades normales de proteína de β-globina. Una carencia completa de HbA se denota como β0-talasemia. Si una u otra mutación permite la producción de una cantidad pequeña de β-globina funcional entonces el desorden se denota como β+-talasemia.
Ambas talasemias β0- y β+- se conocen con el nombre de talasemia mayor, también llamadas Anemia de Cooley por el Dr. Thomas Cooley quien describió esta alteración por primera ocasión. Los individuos afectados sufren de anemia severa que comienza en el primer año de vida lo que conduce a la necesidad de transfusiones sanguíneas. Como consecuencia de la anemia la médula aumenta dramáticamente la producción de sangre. La corteza del hueso se adelgaza llevando a fracturas patológicas y la distorsión de los huesos en la cara y el cráneo. Además, hay una marcada hepatoesplenomegalia debido a que el hígado y el bazo actúan como sitios adicionales para la producción de sangre. Sin intervención estos individuos morirán dentro de la primera década de vida. Según lo indicado, el paciente con β-talasemia mayor requiere transfusiones de sangre, sin embargo, a largo plazo estas transfusiones conducen a la acumulación de hierro en los órganos, particularmente en el corazón, el hígado y el páncreas. La falla de estos órganos aparece y la muerte sucede en la adolescencia o cerca de los 20 años. Las terapias de quelación de hierro parecen mejorar la perspectiva para los pacientes con β-talasemia mayor pero ésta requiere la continua infusión del agente quelante.
Los individuos heterocigotos para β-talasemia tienen lo que se llama talasemia menor. Los individuos afectados tienen un gen normal de β-globina y uno que tiene una mutación que lleva a una ausencia o a una producción disminuida de β-globina. Individuos que no producen ninguna proteína funcional de β-globina a partir de 1 gen se denominan heterocigotos β0. Si la producción de β-globina se reduce a un locus, los individuos se denominan heterocigotos β+. Los individuos con talasemia menor son generalmente asintomáticos.
El término talasemia intermedia se utiliza para señalar individuos con anemia significativa y quiénes son sintomáticos pero a diferencia de la talasemia mayor no requieren transfusiones. Este síndrome da lugar a individuos donde ambos genes de β-globina expresan cantidades reducidas de proteína o donde un gen no produce la proteína y el otro produce una cantidad ligeramente reducida de proteína. Una persona quien es un heterocigoto compuesto con α-talasemia y β+-talasemia también se manifestará como talasemia intermedia
La causa primaria de las α-talasemias es la deleción, mientras que, para las β-talasemias las mutaciones son más comunes. En las β-talasemias, se han caracterizado mutaciones puntuales en el promotor, mutaciones en el codon de iniciación de traducción, una mutación en la señal de poliadenilación y varias mutaciones que llevan a anormalidades de "splicing".
Una hemoglobinopatia interesante y común (hasta el 30% de personas del sur este asiático) que tiene tanto características cuantitativas como cualitativas se debe a la síntesis de la hemoglobina E. La hemoglobina E se presenta debido a una mutación puntual en el codon 26 que cambia el ácido glutámico (GAG) a lisina (AAG). Individuos con esta mutación producen solamente alrededor del 60% de la cantidad normal de proteína β-globina. La razón de esto es que la mutación crea un sitio crítico de ruptura de tal manera que el 40% del mRNA de la hemoglobina E es más corto en 16 nucleótidos y no da lugar a niveles detectables de proteína de β-globina.
Hay algunos individuos en los cuales la sincronización del desarrollo de la producción de globina esta alterada como consecuencia de mutaciones. Las personas con persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (HPFH), continúan produciendo HbF en la vida adulta. Debido a que el síndrome es benigno la mayoría de individuos ni siquiera saben que son portadores de una anormalidad de la hemoglobina. Muchos individuos HPFH tienen grandes deleciones de la región que codifica las proteínas δ- y β-. No hay deleción de los genes globina fetales y por el mecanismo hasta ahora no caracterizado una expresión de estos genes persiste en la edad adulta.
Según lo discutido la hemoglobina funcional es un heterotetramero. Las mutaciones en los genes α-globina o β-globina conducen a anormalidades cuantitativas y cualitativas de la hemoglobina. Por lo tanto, no es de sorprenderse que puedan existir heterocigotos complejos en la descendencia de los individuos que tengan diferentes mutaciones.
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Michael W. King, Ph.D / IU School of Medicine / miking at iupui.edu / © 1996–2011

Última modificación: 13 de febrero de 2011

Anemia Hemolítica

ROTURA DEL HEMO
Aproximadamente el 80-85% del hemo que se rompe proviene de glóbulos rojos viejos y el resto del recambio del citocromo.

Localización/zona
Las células de Kupfer y los macrófagos del sistema reticuloendotelial (principalmente hígado, bazo y médula ósea).

Vía
Los dos pasos de la vía son:

1. Rotura del anillo de la porfirina para formar biliverdina. La hemo-oxigenasa que se halla en los microsomas, divide el anillo de la porfirina rompiendo uno de los puentes metenilo entre dos anillos pirrólicos. Esto da lugar a biliverdina, Fe3+ y monóxido de carbono (esta es la última reacción in vivo que produce monóxido de carbono).
2. Reducción de biliverdina o bilirrubina en el citosol. La bilirrubina es un pigmento naranja insoluble, que se lleva al hígado ligado a albúmina. En el hígado se conjuga con ácido glucurónico mediante la enzima bilirrubina-glucuronil-transferasa, formando diglucurónido de bilirrubina. Esto aumentansu solubilidad, facilitando su excreción por la bilis.

La anemia hemolítica es la que resulta de un aumento de la degradación de los hematíes. Normalmente ,la lisis de los glóbulos rojos libera hemo, que se descompone a bilirrubina, que va al hígado para su conjugación y excreción. El hígado tiene una gran capacidad para conjugar bilirrubina y es capaz de hacer frente a niveles moderadamente elevados. Sin embargo la lisis masiva de glóbulos rojos que se produce en pacientes con anemia hemolítica grave, como en la anemia de células falsiformes (durante una crisis) o en la talasemia, da lugar a incrementos muy acusados de la rotura del hemo y a niveles de bilirrubina elevados,  
superiores a la capacidad de conjugación del hígado. El resultado es el aumento de la bilirrubina no conjugada plasmática , y la aparición de ictericia, en la cual el depósito de bilirrubina produce una coloración amarillenta de piel, membranas mucosas y esclerótica.

hemoglobina y mioglobina

- La estructura y función del hemo
. La estructura básica es cíclica de 4 anillos, y se denomina porfirina.
. cada anillo es un anillo pirrólico y todos se entrelazan mediante puentes metenilo.
. Se pueden unir tres tipos de cadenas laterales al anillo pirrólico, metil, vinil o propanatos, siendo su disposición importante para la actividad.
. Las porfirinas se ligan a iones de metal para formar metaloporfirinas.

El hemo es una estructura que contiene un átomo de hierro (en forma de Fe2+) en el centro de un anillo tetrapirrólico de protoporfirina.

FUNCIONES
El hemo es el grupo prostético que se encuentra en una serie de proteínas. La función  del hemo puede variar en cada grupo. El átomo de Fe2+ del centro de la estructura del hemo puede sufrir oxidación, pasando a la forma Fe3+ (forma férrica); esto es importante para su función en citocromos y enzimas, capacitándole para actuar como transportador de electrones reciclable. Sin embargo en la hemoglobina y en la mioglobina, el Fe3+ no puede ligar al oxígeno y su función como transportador de oxígeno está impedida (forma metahemoglobina).

domingo, 13 de marzo de 2011

FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA

Hace unos 20mil millones de años hubo un cataclismo explosivo de donde nació el universo. Se produjeron partículas calientes ricas en energía. En cuestión de segundo se formaron los elementos más simples. El universo se expandía y se enfriaba. La materia se condensaba y se formaban las estrellas. Algunas de ellas se hicieron enormes, explotaron en supernovas y liberaron la energía necesaria para producir elementos más complejos a partir de la fusión de los núcleos atómicos más simples. De este modo aparecieron la tierra y los elementos químicos que hoy se encuentran en ella. La vida aparece unos cuatro mil quinientos millones de años en forma de microorganismos sencillos dotados de la capacidad de extraer energía de los compuestos orgánicos o de la luz solar. Esta energía sirvió para sintetizar una amplia variedad de biomoléculas a partir de los elementos y compuestos más simples presentes en la superficie de la tierra.
Una pregunta clave de la bioquímica es ¿qué es la vida? y como moléculas tan simples y sencillas e inanimada dieron origen a moléculas complejas y a propiedades especiales de los seres vivos. Todas estas biomoléculas cumplen las leyes de la física y de la química que describen el comportamiento de materia inanimada, del mismo modo que ocurre con todos los procesos que tienen lugar en los organismos vivos. El estudio de la bioquímica muestra el modo en que las moléculas inanimada que constituyen los organismos vivos interaccionan para mantener y perpetuar la vida, rigiéndose por las mismas leyes físicas y químicas que gobiernan todo el universo.
¿Qué hace distintos a los organismos vivos de todas las asociaciones de materia? ¿Cuáles son las características distintivas de los seres vivos?